(Tento text sme preložili s povolením spoločnosti Genomia, genetic laboratory CZ.)

Mutácia v psom MDR1 géne je spájaná s precitlivelosťou na určité lieky.

Zavedenie nových antiparazitík v roku 1980 odhalilo existenciu mutácie v géne MDR1 psov, ktorá spôsobuje náchylnosť zvieraťa k potenciálne smrteľnej neurotoxicite. Pri výbere liekov pre psy s defektom MDR1 je potrebné venovať zvýšenú pozornosť zloženiu liečiv. Predovšetkým je potrebné vyhnúť sa látkam:

• Acepromazín

• Butorfanol

• Doramektín

• Doxorubicín

• Ivermektín

• Loperamid

• Milbemycín

• Moxidektín

• Selamektín

• Vinblastín

• Vinkristín

Výskum v tejto oblasti neustále pokračuje, zoznam rizikových látok narastá.

Vymenované lieky sú bežne používané pri liečbe psov. Ak sú podané zvieraťu s poruchou v MDR1 géne, môžu spôsobiť neočakávanú neurotoxickú reakciu. Napr. ak je zvieraťu s homozygotne mutovaným MDR1 génom podaný ivermektín (antiparazitikum), môžeme pozorovať poruchy pohybu a koordinácie, chvenie, vracanie, dezorientáciu, v najhoršom prípade môže dôjsť k smrti zvieraťa.

Vada génu pochádza zrejme z jednej rodovej mutácie a rozšírila sa. Súvislosť medzi MDR1 a precitlivelosťou na ivermektín (a jemu podobné látky) bola preukázaná u týchto plemien:

• Kólia dlhosrstá a krátkosrstá

• Šeltia

• Austrálsky ovčiak

• Wäller (kríženec austrálskeho ovčiaka a briarda)

• Bobtail

• Border kólia

• Dlhosrstý vipet

• Biely švajčiarsky ovčiak

Najväčší výskyt postihnutých jedincov je u kólií (33%), šeltií (5,7%) a austrálskych ovčiakov (6,9%). Precitlivelosť na ivermektín je dedená recesívne. Jedinec musí zdediť zmutovanú alelu od oboch rodičov, aby sa porucha prejavila. Prenášači zmutovanej alely (jedinci s jednou alelou zdravou a jednou alelou zmutovanou), ktorí sú klinicky zdraví, môžu mutáciu v MDR1 géne prenášať na potomstvo. Preto by mali byť prenášači zmutovanej alely rozpoznaní a následne krížení iba s jedincami bez defektu MDR1 génu.

Genetický test spoľahlivo a rýchlo odhalí prípadný defekt v MDR1 géne. K vyšetreniu stačí malá vzorka krvi alebo ster sliznice ústnej dutiny, ktorý ľahko urobí každý chovateľ.

Jedným z rizikových antiparazitík je liek ivermektín, ktorý pôsobí na chloridový kanál v periférnom nervovom systéme u niektorých bezstavovcov. Vyvoláva príliv chloridových iónov, čím umlčí synaptický prenos a spôsobí tak smrteľné ochrnutie parazitov kmeňa Nematoda (hlístovce) a Arthropoda (článkonožce). Ivermektín je všeobecne pre domáce zvieratá bezpečný, pretože istá ochranná molekula (P-glykoproteín) bráni priechodnosti ivermektínu do nerových tkanív zvierat. Výzkum, ktorý sa zaoberá MDR1 génom u kólií, ako kandidátnym génom pre precitlivelosť na ivermektín zistil, že u postihnutých jedincov je prítomná genetická mutácia MDR1 génu, ktorá spôsobuje predčasné ukončenie syntézy tejto ochrannej molekuly (výsledná molekula má potom len 10% veľkosti zdravej molekuly). To znamená, že stráca svoju ochrannú funkciu a ivermektín môže bez obmedzenia prechádzať do nervových tkanív psov.

Zdroje:

1. Campbell, W. C., Fisher, M. H., Stapley, E. O., Albers-Schonberg, G. & Jacob, T. A. (1983) Science 221, 823-828.

2. Preston, J. M. (1983) Vet. Rec. 112, 286 (lett.).

3. Shan, Q., Haddrill, J. L. & Lynch, J. W. (2001) J. Biol. Chem. 276, 12556-12564.

4. Fisher, M. H. & Mrozik, H. (1992) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32, 537-553.

5. Mealey, K.L., Bentjen, S.A., Gay, J.M. & Cantor, G.H. (2001) Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics, 11, 727-733.

6. Roulet, A., Puel, O., Gesta, S., Lepage, J.F., Drag, M., Soll, M., Alvinerie, M. & Pineau, T. (2003) MDR1-deficient genotype in Collie dogs hypersensitive to the P-glycoprotein substrate ivermectin. European Journal of Pharmacology, 460, 85-91.

7. Mealey, K.L., Northrup, N.C. & Bentjen, S.A. (2003) Increased toxicity of P-glycoprotein-substrate chemotherapeutic agents in a dog with the MDR1 deletion mutation associated with ivermectin sensitivity. Journal of the American Veterinary Medical Association, 223, 1453-1455,

8. Yas-Natan, E., Shamir, M., Kleinbart, S. & Aroch, I. (2003) Doramectin toxicity in a collie. The Veterinary Record, 153, 718-720.

9. Sartor, L.L., Bentjen, S.A., Trepanier, L. & Mealey, K.L. (2004) Loperamide toxicity in a collie with the MDR1 mutation associated with ivermectin sensitivity. Journal of Veterinary Internal Medicine, 18, 117-118.

10. Neff MW, Robertson KR, Wong AK, Safra N, et al. Breed distribution and history of canine mdr1-1∆, a pharmacogenetic station that marks the emergence of breed from the collie lineage 2004. PNAS 101:11725-11730.

11. Geyer J, Döring B, Godoy JR, Moritz A, Petzinger E. 2005. Development of a PCR-based diagnostic test detecting a nt230(del4) MDR1 mutation in dogs: verification in a moxidectin-sensitive Australian Shepherd. J Vet Pharmacol Therap 28:95-99.